Efectos farmacológicos y nutricionales de los extractos de Curcuma longa L.
y de los curcuminoides
y de los curcuminoides
MESA, M. D.; RAMÍREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMÍREZ-BOSCÁ, A. Y GIL, A.
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos.
Ramón y Cajal, nº 4. 18071 Granada. Email: ali96@ugr.es
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos.
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RESUMEN
La Curcuma longa L., es una planta de origen asiático muy usada comúnmente como una especia en la cultura asiática. El principal componente es la curcumina, uno de los ingredientes activos responsables de su actividad biológica. Se sabe que esta sustancia es estable en el estómago y en el intestino delgado; su elevada lipofilia le permite una rápida absorción gastrointestinal por difusión pasiva. Tras su administración, es metabolizada y excretada principalmente por bilis y heces, y también por orina. Sus principales metabolitos también son bioactivos.
Desde antiguo, se han descrito muchas propiedades para los extractos de Curcuma longa y para la curcumina. Se conoce su actividad antibacteriana, antifúngica y antiparasitaria, y recientemente se ha demostrado su capacidad para inhibir la integrasa del HIV-1. También se han demostrado efectos específicos en otros tejidos y órganos, como la piel, el sistema gastrointestinal y respiratorio y en el hígado.
Todas estas propiedades son debidas a distintos mecanismos de acción. Se ha demostrado que la cúrcuma posee efectos antiinflamatorios, a través de la modulación del metabolismo de los eicosanoides, tiene capacidad inmunomoduladora, principalmente alterando el perfil de las citoquinas Thl de los linfocitos T helper, y actividad hipolipidémica, disminuyendo el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos plasmáticos así como en las LDL.
La Curcuma longa L., es una planta de origen asiático muy usada comúnmente como una especia en la cultura asiática. El principal componente es la curcumina, uno de los ingredientes activos responsables de su actividad biológica. Se sabe que esta sustancia es estable en el estómago y en el intestino delgado; su elevada lipofilia le permite una rápida absorción gastrointestinal por difusión pasiva. Tras su administración, es metabolizada y excretada principalmente por bilis y heces, y también por orina. Sus principales metabolitos también son bioactivos.
Desde antiguo, se han descrito muchas propiedades para los extractos de Curcuma longa y para la curcumina. Se conoce su actividad antibacteriana, antifúngica y antiparasitaria, y recientemente se ha demostrado su capacidad para inhibir la integrasa del HIV-1. También se han demostrado efectos específicos en otros tejidos y órganos, como la piel, el sistema gastrointestinal y respiratorio y en el hígado.
Todas estas propiedades son debidas a distintos mecanismos de acción. Se ha demostrado que la cúrcuma posee efectos antiinflamatorios, a través de la modulación del metabolismo de los eicosanoides, tiene capacidad inmunomoduladora, principalmente alterando el perfil de las citoquinas Thl de los linfocitos T helper, y actividad hipolipidémica, disminuyendo el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos plasmáticos así como en las LDL.
Hay muchos estudios que demuestran la capacidad de la cúrcuma para estabilizar membranas y para prevenir la peroxidación lipídica, un proceso fundamental en el establecimiento, la progresión y las complicaciones de muchas patologías como las enfermedades hepáticas, renales, cardiovasculares, neurodegenerativas, en la diabetes y en las cataratas. Las últimas investigaciones sobre los efectos biológicos de los extractos de cúrcuma y de los curcuminoides están encaminados a estudiar su actividad anticancerosa, principalmente frente al cáncer de piel, colon y duodeno.
PALABRAS CLAVE: Curcuma longa L., curcumina, hipolipidémico, antiinflamatorio, antioxidante, anticanceroso.
INTRODUCCION
La Curcuma longa L., de la familia de las Zingiberaceas, es una planta de origen asiatico cuyo rizoma, de color naranja vivo bajo una fina elicula marron clara, es usado comunmente como una especia en la cultura asiatica, donde esta considerada como una planta magica dadas sus caracteristicas organolepticas y sus indudables propiedades terapeuticas y protectoras, sobre todo a nivel hepatico y cutaneo. Antiguamente, los farmaceuticos de Asia y Europa la empleaban en virtud de la teoria de las áfirmasâ: como era amarilla parecia totalmente indicada para curar la ictericia y las fiebres biliares, teoria que ha
sido confirmada por la moderna fitoterapia.
El rizoma de curcuma ha sido objeto de muchas investigaciones en la India, se ha intentado encontrar
sus principios activos con el fin de optimizar su actividad y de explicar su mecanismo de accion; se han preparado numerosos extractos, etanolicos, metanolicos y con distintos solventes para analizar sus actividades biologicas (Ammon y Wahl, 1991, Ammon et al. 1993 Srimal,1997).
Entre los componentes del extracto estan: carbohidratos (4.7-8.2%), aceites esenciales (2.44.0%), acidos grasos (1.7-3.3%), curcuminoides (curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina) (figura l), cuyo contenido aproximado es de un 2%, aunque puede rondar entre 2.5-5.0% del peso seco, y otros polipeptidos como la turmerina (0. 1 % del extracto seco) (Srinivas et al., 1992).
La curcumina (diferuloilmetano) es la sustancia causante del color amarillo caracteristico de los rizomas de esta planta, y es uno de los ingredientes activos responsable de su actividad biologica.
La sintesis de este compuesto es conocida y su estructura fue determinada en 1910.
FIGURA 1.- Principales curcuminoides del extracto de Curcuma longa.
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Biodisponibilidad
Se sabe que la curcumina es inestable a pH basico, degradandose hasta acido ferulico y ferulometano
(Tonnesen y Karlsen, 1985). Aunque el mecanismo exacto de degradacion todavia no se conoce, parece ser que ocurre por un mecanismo oxidativo, ya que la presencia de acido ascorbico, N-acetileisteina o glutation previene completamente su degradacion a pH 7.4 (Oetari et al., 1996). Se supone que, en las condiciones del estomago (pH 1-2) y del intestino delgado (pH 6.5), la curcumina es estable, ya que a pH
entre 1 y 7, su degradacion es extremadamente lenta (Tonnesen y Karlsen, 1985). Posteriormente, Wang et al. (1997) han observado un 90% de degradacion al incubar la curcumina a pH 7.2 y 37 1C en tampon fosfato o en medio sin suero, comprobando que la descomposicion es pH dependiente en el rango de 3 a 10.
Su elevada lipofilia permite una rapida absorcion gastrointestinal por difusion pasiva. Se ha determinado, usando curcumina radioactiva en ratas, que aproximadamente el 35% de dosis orales entre 2.5 y 1000 mg/kg, se excreta por las heces en 48 h (Holder et al., 1978; Ravindranath y Chandrasekhara, 1982), absorbiendose el 65% (Ravindranath y Chandrasekhara, 1982). Con la administracion intraperitoneal de curcumina se obtienen resultados similares, lo que indica que se absorbe facilmente desde la cavidad peritoneal (Holder et al., 1978). Tras una dosis oral de curcumina marcada radiactivamente, el 6.3}2.5%
de la radioactividad es excretada por la orina tras 72 h, mientras que con la administracion intraperitoneal aumenta aproximadamente el doble (11.2}0.7%) (Holder et al., 1978). Todavia no se conoce con exactitud la naturaleza de los metabolitos urinarios.
Tras la administracion de curcumina se biotransforma primero a dihidrocurcumina y tetrahidrocurcumina,
y estos compuestos son convertidos, posteriormente, a conjugados monoglucuronidos (Pan et al., 1999), de forma que los principales metabolitos de la curcumina in vivo son los glucuronidos de curcumina,
de diffidrocurcumina y tetrahidrocurcumina. Se han identificado los metabolitos biliares de la curcumina por espectrometria de masas, despues de recolectarlos de la bilis de ratas que recibieron 50 mg/kg de curcumina intravenosa (Holder et al., 1978); entre el 50-60% de la dosis administrada fue excretada por la bilis en 5 h. Los principales metabolitos biliares fueron glucuronidos de la tetrahidrocurcumina y de la hexahidrocurcumina (52 y 42% de los metabolitos biliares respectivamente); un componente minoritario fue el acido dihidroferulico.
Esto demuestra que la mayor fraccion de la curcumina se reduce de forma endogena, y despues es glucuronizado por la UDP-glucuronil transferasa.
EFECTOS BIOLOGICOS DE LOS CURCUMINOIDES
Desde antiguo, son muchas las propiedades atribuidas a los extractos de Curcuma longa y a su principal componente la curcumina. Esta planta ha sido aplicada para la proteccion y curacion de afecciones cutaneas, hepaticas, frente a ulceras,alteraciones digestivas y contra parasitos intestinales, como remedio de venenos y de picaduras de serpientes y frente a distintas dolencias (Srimal, 1997).
Actividad antimicrobiana
Desde 1974 se conoce la actividad antibacteriana in vitro del extracto alcoholico de curcuma,de la curcumina y de sus aceites esenciales contra las bacterias Gram-positivas (Lutomski et al., 1974). Asimismo, en 1987, se comprobo que la curcumina era bastante toxica para Salmonella, aunque no para E. coli filtradas, y que tenia capacidad para alterar el DNA en presencia de luz visible (Tonnesen et al., 1987). En 1978, se demostro su actividad antifungica (Banerjee y Nigam, 1978), Apisariyakal et al., en 1995, observaron las propiedades antifungicas del uso topico del aceite de curcuma, en un experimento
realizado en cobayas, y en condiciones in vitro sobre varios aislados patologicos. Ademas, Kiuchi
et al. (1993) estudiaron satisfactoriamente el efecto de la ciclocurcumina de la curcuma como
un agente antiparasitario. Otra actividad interesante de la curcumina es la inhibicion de la replicacion final de la expresion genetica del virus HIV-1, sin causar un efecto significativo en las celulas (Li et al., 1993).
310 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A. Mazumdar et al. (1995) demostraron el efecto
inhibidor de la curcumina sobre la integrasa del HIV-1, esencial para la integracion del RNA viral
en la doble cadena de DNA cromosomico antes de la replicacion del virus. Posteriormente, se ha
comprobado que la curcumina inhibe la transactivacion de la proteina Tat segregada por el HIV-1,
la cual podria estar implicada en la patogenesis del SIDA (Barthelemy et al., 1998).
Acciones especificas en determinados tejidos Piel
En la medicina china los extractos de curcuma se aplican a nivel topico directamente sobre la piel para la cicatrizacion de las heridas (Chang y But, 1987). La reparacion de los tejidos y la curacion de las heridas son procesos complejos en los que estan implicados fenomenos de inflamacion, granulacion y emodelacion de tejidos; las propiedades beneficas de la curcuma frente a estos procesos la han convertido en un efectivo tratamiento para la cicatrizacion, para el tratamiento de la fistula anal y en lineas generales para cualquier proceso de reparacion tisular (Sidhu et al., 1998). Algunos autores han demostrado el efecto inhibidor de la curcumina sobre el metabolismo del acido araquidonico, mostrando
efectos beneficiosos en lesiones de la piel como la psoriasis (Bosman, 1994). Tambien se ha descrito
este efecto reparador topico en ratas diabeticas (Sidhu et al., 1999)
Se ha demostrado que tanto la curcuma como la curcumina son muy efectivas en la prevencion y curacion del cancer de piel, inhibiendo el efecto de la oxidacion del DNA de la epidermis y modulando la expresion genetica de protooncogenes inducidos por diversos agentes carcinogenicos (Huang et al., 1991 y 1997b; Azuine y Bhide, 1992; Kakar y Roy, 1994; Bonte et al., 1997; Limtrakul et al., 1997; Parshad et al., 1998). Huang et al. (1992a) observaron que usando dosis medias aproximadas de 5 y 10 uM, la
curcumina inhibe, la cicloxigenasa y la lipooxigenasa epidermicas, enzimas que bioactivan el
benzo(a)pireno, disminuyendo la union covalente del benzo(a)pireno al DNA epidermico.
Esto es indicativo de la potencial fototoxicidad de la curcumina, la cual puede ser util para el tratamiento de alteraciones de piel, tales como la psoriasis, infecciones bacterianas, cancer e infecciones virales, aunque tambien indica un posible poder mutagenico, que todavia no ha sido demostrado (Vijayalaxmi, 1980).
Tracto gastrointestinal
La aplicacion de la curcuma en el tracto gastrointestinal consigue un efecto beneficioso tanto a nivel fisico como funcional. La secrecion gastrica disminuye despues de 3 h tras la administracion de extractos acuosos y metanolicos; el extracto acuoso reduce la secrecion de acido, mientras que, el extracto metanolico, principalmente, disminuye la liberacion de pepsina (Sakai et al., 1989). El efecto protector frente a las ulceras gastricas y de duodeno en ratas, fue comprobado por Rafatullah et al., en 1990, aunque otros autores han observado un efecto ulcerogenico (Prasad et al., 1976; Gupta et al., 1980).
Munzenmaier et al. (1997) comprobaron que la curcumina inhibe la produccion de IL-8 inducida
por el Helicobacter pylori la cual juega un importante papel en el desarrollo de gastritis, ulcera
y adenocarcinoma gastrico. En 1997, Venkatesan et al. observaron que la curcumina restaura
los marcadores de dano intestinal inducidos por la bleomicina, reduciendo su efecto inflamatorio
y oxidativo.
La proteccion que ejerce la curcuma y la curcumina frente a los tumores de estomago tambien
ha sido comprobada por muchos autores (Huang et al., 1997b; Deshpande et al., 1997a; Zhang et al., 1999). Tambien se ha observado que la curcumina inhibe la proliferacion de las celulas de cancer de colon in vitro, independientemente a su capacidad para inhibir la sintesis de prostaglandinas (Hanif et al., 1997). Recientemente, Kawamori et al. (1999) han comprobado que la curcumina ejerce su efecto quimioprotector tanto al inicio como en la promocion y en la progresion del cancer de colon en ratas, aumentando la apoptosis de las celulas tumorales.
Higado
Una de las principales propiedades de los extractos de curcuma y de la curcumina es su actividad hepatoprotectora, que ha sido revisada recientemente por Luper (1999); se ha demostrado este efecto frente a varios toxicos hepaticos in vitro e in vivo en distintos modelos animales.
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Varios estudios muestran que la curcuma y curcumina aumentan el flujo de bilis, al igual que los aceites esenciales de este extracto (Hussain y Chandraseskhara, 1994). Ramprasad y Siri (1957) encontraron que el curcuminato de sodio, a bajas dosis, disminuye las cantidades de solidos en la bilis, mientras que, a altas dosis, incrementa la excrecion de sales biliares, bilirrubina y colesterol. Recientemente, Deters et al. (1999) han observado que la curcumina y la bisdemetoxicurcumina aumentan el flujo de bilis previamente
reducido por la cielosporina, aunque los efectos de este ultimo fueron mas fuertes que los
de la curcumina. Otros autores han observado que la curcumina induce la contraccion de la vesicula biliar (Rasy(d y Lelo, 1999) y que previene la formacion de piedras de colesterol en la bilis de ratones (Hussain y Chandrasekhara, 1992); ademas contribuye a la regresion de las ya formadas (Hussain y handrasekhara, 1994).Se ha demostrado la eficacia de la curcumina in vivo. Soudamini y Kuttan (199 1) administraron,
intraperitonealmente, 200 mg/kg/d a ratones durante 2 semanas, y comprobaron su proteccion
frente a la toxicidad hepatica que produce la ciclofosfamida. Posteriormente, en 1995, Venkatesan
y Chandrakasan observaron el mismo efecto tras la administracion oral de 200 mg/kg/d durante
7 d. Otros estudios han mostrado la proteccion de la curcumina frente a otras sustancias
toxicas y en distintos organos. Se ha descrito un efecto protector, que depende de la dosis, frente
a la hepatotoxicidad del tetraclorometano (Nishigaki et al., 1992). Ademas, dosis de 39 mg/kg
durante 3 d, reducen significativamente la hepatotoxicidad y la peroxidacion lipidica que produce
esta sustancia en las ratas.
En 1998, Deshpande et al. estudiaron el efecto de un pretratamiento
corto con un extracto de curcuma, seguido de la administracion de tetracloruro de carbono, y de
la administracion conjunta del extracto con el toxico, y observaron que la curcuma disminuye
algunos marcadores sericos de dano hepatico como la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y la aspartato
aminotransferasa. Mezclada con la dieta, 200 mg/ kg/d protegen del dano que produce la aflatoxina
BI, como muestran los estudios realizados en higado de pato (Son( et al., 1992).
En 1994, Donatus observo una disminucion de la hepatotoxicidad y de la metahemoglobinemia
originadas por el paracetamol, en ratones, tras un pretratamiento de 6 d con 1.87 mg/kg/d
de curcumina. Sin embargo, altas dosis (60 ing/ kg/d) de curcumina potencian dicha toxicidad.
Laskin (1996) mostro que el paracetamol era mucho mas toxico para los hepatocitos cuando
se incubaban con celulas de Kupffer (los macrofagos residentes en el higado), ya que estas celulas
liberan citoquinas citotoxicas y radicales libres de oxigeno que alteran los hepatocitos, provocando su muerte (Laskin y Pendino 1995); estos hechos tambien han sido demostrados in vivo.
La capacidad antimutagenica de la curcuma y de sus componentes tambien se ha comprobado en el higado, siendo revisado este papel por Krishnaswamy y Raghuramulu (1998). Algunos autores han observado que la adicion de curcuma a la dieta estimula la enzima glutation transferasa, implicada en el metabolismo de xenobioticos (Goud et al., en 1993; Singh et al., 1995). Tambien se ha demostrado que la curcumina es un potente inhibidor del citocromo P450 IAI, la isoenzima mas importante en la bioactivacion del benzo(a)pireno (Oetari et al. 1996).
Sistema respiratorio
En 1990 Jain et al. encontraron efectos alentadores de un aceite volatil de curcuma sobre el
sistema respiratorio en pacientes con bronquitis asmatica (Jain et al., 1990) y sobre la citotoxicidad
inducida por la ciclofosfamida (Venkatesan y Chandrakasan, 1995), la bleomicina (Venkatesan
et al., 1997) y el paraquat (Venkatesan, 2000) en pulmon de rata. Tambien, se ha observado
que la curcumina es un potente agente antiproliferativo en el cancer de pulmon (Mehta et al.,
1997; Verma et al., 1998; Hong et al., 1999). 312 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
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MECANISMOS DE ACCION DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA
Y DE LOS CURCUMINOIDES
Actividad antiinflamatoria
Se ha demostrado que la curcuma es un compuesto antiinflamatorio en modelos de inflamacion
aguda, subaguda y cronica en ratones y ratas, aunque no tiene fuertes efectos analgesicos ni antipireticos, tampoco produce una significativa irritacion gastrica, ni tiene efectos en el sistema nervioso central (Srimal y Dharvan, 1973, 1985).
Ademas, el curcuminato sodico y el aceite volatil de curcuma tambien poseen propiedades tiinflamatorias
(Ghatak y Basu, 1972; Mudhopadhyay et al., 1982). Se ha observado una respuesta satisfactoria de la curcumina en pacientes con artritis reumatoide y con osteoartritis (Deodhar et al., 1980). Satoskar et al. (1986) realizaron un ensayo comparativo utilizando curcumina, oxifenbutazona y un placebo, y obtuvieron resultados significativos a favor de la primera.
Muchos estudios han demostrado la capacidad antiinflamatoria de los curcuminoides mediante la modulacion del metabolismo del acido araquidonico, ya que inhiben las actividades cicloxigenasa
y lipooxigenasa (Flynn et al., 1986; Huang et al., 199 1; Began et al., 1998; Kato et al., 1998),afectando la biosintesis de prostaglandinas y tromboxanos (Joe y Lokesh, 1997), evitando asi el desarrollo de los procesos inflamatorios y la agregacion plaquetaria (Srivastava et al., 1995).
Ademas, Piper et al. (1998) han observado que la induccion de las actividades de las enzimas responsables de la detoxificacion de productos electrofilos de la peroxidacion lipidica (glutation transferasa y glutation peroxidasa) puede contribuir a la accion antiinflamatoria de la curcumina.
Otro de los mecanismos antiinflamatorios que puede ejercer la curcumina, es a traves de su efecto antiproliferativo y apoptotico en las celulas del musculo liso arterial, ambos mediados por la inhibicion de la proteintirosinkinasa y proteinkinasa C y mediante otros mecanismos moleculares (Chan et al., 1998).
El proceso inflamatorio juega un papel importante en la generacion de especies que producen
peroxidacion lipidica que conducen a la necrosis tisular. Podemos pensar que parte de la
actividad protectora de la curcumina, frente al tetracloruro de carbono, el paracetamol y la ciclofosfamida, se debe al bloqueo de la respuesta inflamatoria causada por estas drogas. Aunque
todavia no se ha demostrado que la curcumina pueda activar las celulas de Kupffer, se ha observado
que es un potente inhibidor de la produccion de radicales libres de oxigeno por los macrofagos peritoneales de ratas (Joe y Lokesh,1994).
Estos autores demostraron que la curcumina inhibia la incorporacion del acido araquidonico a las membranas lipidicas, evitando la liberacion de eicosanoides mediadores de inflamacion, prostaglandina E2, leucotrieno B4 y leucotrieno C4, y de enzimas hidroliticas: colagenasa, elastasa y la hialuronidasa, secretadas por los macrofagos (Joe y Lokesh, 1997).
Otros mecanismos por los que la curcumina ejerce su accion antiinflamatoria se han asociado a la inhibicion de la sintesis de ciclooxigenasa, lipooxigenasa y de prostaglandinas. En 1995,
Chan mostro que la curcumina inhibia la produccion del factor de necrosis tumoral (TNF- )
producido por una linea celular de monocitos y macrofagos humanos. Posteriormente, se ha atribuido
el efecto antiinflamatorio y anticancerigeno de la curcumina a su capacidad para inhibir
la fosfolipasa D (Yamamoto et al., 1997).
Actividad imunomoduladora Otra propiedad atribuida a la curcuma es su capacidad inmunomoduladora. Se ha demostrado que la curcuma incrementa las respuestas de los linfocitos esplenicos frente a mitogenos en ratas, y altera la poblacion de linfocitos en ratones (Yasni et al., 1993). Se han aislado unos
polisacaridos llamados ukonan A-D de un extracto del rizoma con agua caliente, y se ha comprobado
su capacidad para estimular el sistema reticulo endotelial (Gonda et al., 1992a, 1992b).
Inagawa et al., en 1992, aislaron otro lipopolisacarido de la raiz de la planta, que era similar a los bacterianos, y que tenia actividad inmunoestimuladora. Tambien se ha comprobado que 40 mg/kg de curcumina en la dieta de las ratas, durante 5 semanas, aumenta las IgG aunque no afecta al tipo ni a la actividad de las celulas natural killer (South et al., 1997). Recientemente, Antony et al. (1999) observaron un incremento en la actividad fagocitica de los macrofagos en animales tratados con curcumina. Asimismo, Kang Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
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313 et al. (1999) han comprobado que la curcumina puede inhibir la produccion de interleukina-12
por los macrofagos, alterando el perfil de citoquinas Th 1 las celulas T helper, lo que puede
ser de utilidad terapeutica para las enfermedades inmunologicas mediadas por Th l.
Actividad hipolipidemica
Algunos autores han estudiado el efecto de la suplementacion diaria de 0.5% de curcumina en
ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, en las que detectaron una mejora significativa
del estado metabolico a la vez que una reduccion del colesterol sanguineo (debido a la fraccion
LDL), de los trigliceridos y de los fosfolipidos (Babu y Srinivasan, 1995). Tambien se ha
observado una reduccion similar en el colesterol en el higado y en el rinon (Babu y Srinivasan,
1997), con un marcado incremento de la actividad de la enzima colesterol-7 -hidroxilasa del
higado, lo que indica una mayor velocidad en el catabolismo del colesterol bajo los efectos de la
curcumina. Se ha comprobado la actividad hipocolesterolemica de la Curcuma comosa, que acelera
la movilizacion del colesterol desde los tejidos perifericos al higado, aumentando su excrecion biliar (Piyachaturawat et al., 1997, 1999).
Se ha demostrado la actividad hipocolesterolemica e hipolipidemica de la curcumina, cuando
se administraba a las ratas durante 7 semanas, a dosis de 0.15% de la dieta (Hussain y Chandrasekhara, 1992). Posteriormente, Deshpande et al. (1997b) estudiaron el efecto de un extracto etanolico en humanos, y observaron una disminucion importante en los trigliceridos plasmaticos y algo menos drastica del colesterol total. El efecto hipolipidemico del extracto se acompano con una disminucion de la peroxidacion lipidica plasmatica.
En un estudio realizado por nuestro grupo de investigacion en conejos hipercolesterolemicos, hemos observado que bajas dosis de un extracto hidroalcoholico de Curcuma longa disminuyen el colesterol total en plasma y en LDL, ademas de los trigliceridos y los fosfolipidos de dichas lipoproteinas (Ramirez-Tortosa et al., 1999).
Actividad antioxidante
Los acidos grasos poliinsaturados son moleculas muy susceptibles al ataque peroxidativo, lo que conlleva la alteracion de las membranas de los tejidos. Existen muchos trabajos que muestran la capacidad de la curcuma para prevenir la peroxidacion lipidica, proceso clave en el inicio y desarrollo de multiples enfermedades. Por otro lado, tambien se ha demostrado la capacidad de la curcumina para estabilizar membranas (Nirmala y Puvanakrishnan, 1996; Venkatesan et al., 2000). Nuestro grupo de investigacion ha comprobado que dosis entre 2.4 y 9.6 uM inhiben la oxidacion de las LDL humanas in vitro (Ramirez-Tortosa et al., 1998)
Quimicamente, el extracto de curcuma es rico en una sustancia de naturaleza fenolica, la curcumina,
que tiene una potente accion antioxidante sobre los acidos grasos poliinsaturados y en homogenados de organos animales in vitro (Sharma, 1976; Toda, 1985; Kaul y KrisImakantha, 1997, Began et al., 1998). Esta sustancia unida a micelas de fosfatidilcolina inhibe la dioxigenacion de acidos grasos inducida por la lipooxigenasa 1, comprobando que con 8.6 uM de curcumina se inhibe el 50% de la peroxidacion
del acido linoleico (Began et al., 1998).
En 1998, Cohly et al. estudiaron el efecto antioxidante de la curcuma y la curcumina en celulas renales, observando un efecto comparable al de la vitamina E en la proteccion frente al estres oxidativo en este tipo de celulas. Otros autores han comprobado que la suplementacion oral con curcuma reduce la peroxidacion lipidica e incrementa los acidos grasos esenciales anormalmente reducidos por una alimentacion deficitaria en retinol, en microsomas aislados de higado, rinon, bazo y cerebro, lo que podria indicar una proteccion por parte de esta sustancia en las alteraciones que pueden sufrir las membranas
de estos organos por distintos procesos patologicos y fisiologicos como el envejecimiento (Kaul y Krishnakantha, 1997). Ademas, existen trabajos en los que se ha demostrado que el metabolito mas frecuente de la curcumina, la tetrahidrocurcumina, tambien inhibe la peroxidacion lipidica en microsomas hepaticos y en membranas de eritrocito (Osawa et al., 1995; Sugiyama et al., 1996).
El higado es el organo con el mayor indice de estres oxidativo dado su papel fundamental en el metabolismo de las grasas y en la biotransformacion de xenobioticos y sustancias toxicas, procesos que conllevan a un gran incremento de la peroxidacion lipidica, lo cual puede perjudi314 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A.
Existen muchos trabajos que reflejan la proteccion que ejerce una suplementacion oral de extractos de curcuma y de curcumina a nivel de este organo y de sus membranas (Reddy y Lockesh, 1994a, 1996; Quiles et al., 1998; Mesa, 2000).
En las enfermedades neurologicas degenerativas juega un papel fundamental la peroxidacion lipidica, aunque no esta claro si este proceso es la causa o la consecuencia de las alteraciones.
Se ha demostrado que los componentes de la curcuma pueden disminuir la peroxidacion lipidica
en homogenados y extractos de cerebro (Sreejayan y Rao, 1994, Selvam et al., 1995).
En 1996, Nirmala et al. comprobaron que tanto el pretratamiento como el tratamiento oral con curcumina disminuia la gravedad de los efectos patologicos inducidos por el isoproterenol (una sustancia que provoca infartos en las ratas), disminuyendo la peroxidacion lipidica y estabilizando las membranas, probablemente gracias a su capacidad para inhibir la liberacion de b-glucuronidasa de distintos organulos subcelulares. Posteriormente, Venkatesan (1998) observo un efecto protector de la curcumina frente a
la cardiotoxicidad que produce la adriamicina en ratas, comprobando que disminuyen los parametros
indicativos de peroxidacion lipidica y que aumentan los antioxidantes endogenos.
La aterosclerosis, es una enfermedad multifactorial en la que se produce una gran alteracion del metabolismo lipidico vascular. Se ha observado que la curcuma disminuye los peroxidos
lipidicos plasmaticos, moleculas que juegan un papel importante en la patogenesis de dicha
enfermedad (Miquel et al., 1995; RamirezBosca et al., 1995). Por otro lado, esta sustancia posee
distintas propiedades que tambien contribuyen a la disminucion de la susceptibilidad a la oxidacion
de las LDL (Ramirez-Tortosa et al., 1999), inhibe la proliferacion de las celulas del musculo
liso vascular (Huang et al., 1992; Singh et al., 1996; Chen y Huang, 1998), posee un efecto
antitrombotico (recientemente revisado por Olajide, 1999), aumenta la actividad fibrinolitica,
siendo tan efectivo corno el clofibrato (Chang y But, 1987), tiene un efecto hipotensor transitorio
(Rao et al., 1984) y es antiagregante plaquetario in vivo y ex vivo (Srivastava et al., 1995). Parece
ser que la curcumina sensibiliza los tejidos frente a los corticoides endogenos (Srimal y Dharvan,
1973), y se ha comprobado que el 17- -estradiol puede detener la oxidacion de las LDL (Dittrich et al., 1999), por lo que este podria ser un mecanismo de accion de la curcumina en la prevencion de la aterosclerosis.
Se ha comprobado que la curcumina puede proteger otros organos de las alteraciones que surgen como consecuencia de la peroxidacion lipidica tisular. Awasthi et al. (1996) observaron que la curcumina protegia de la aparicion de cataratas originadas por peroxidacion lipidica en el ojo; posteriormente, Lal et al. (1999) han comprobado que esta sustancia resulta util para el tratamiento de la uveitis ocular. En la diabetes se desarrollan multiples procesos oxidativos que desencadenan danos tisulares derivados de los
productos de glicosilacion que se forman en distintos tejidos. Se ha comprobado la capacidad de
la curcumina para prevenir la induccion de los productos de glicosilacion (Sajith1al et al., 1998);
Esto permite considerar a esta sustancia para la prevencion y el tratamiento de dicha enfermedad
y de algunas de sus complicaciones. En 1998,Babu y Srinivasan comprobaron que la suplementacion
con curcumina disminuye las lesiones renales que se desarrollan en los enfermos diabeticos
El mecanismo antioxidante mas conocido de la curcuma y de sus componentes activos es la
capacidad de estos para retirar especies reactivas de oxigeno, principales responsables de la peroxidacion
de los lipidos celulares (Zhao et al., 1989; Priyadarsini, 1997).
Estas sustancias son capaces de eliminar principalmente el radical hidroxilo (Reddy y Lockesh, 1994b; Parshad et al., 1998), el radical superoxido (Unnikrishnan y Rao, 1992; Sreejayan y Rao, 1996), el oxigeno singlete (Rao et al., 1995), el dioxido de nitrogeno (Unnikrishnan y Rao, 1995) y el oxido nitrico
(Sreejayan y Rao, 1997a). Ademas, se ha comprobado que la curcumina inhibe la generacion del radical superoxido (Srivastava, 1989; Rubi et al., 1995; Bonte et al., 1997). Sreejayan y Rao (1 997b) indicaron que la presencia de los grupos fenolicos en la estructura de la curcumina son fundamentales para explicar su capacidad de retirar radicales libres del medio, y que ademas los grupos metoxilo aumentan esta actividad.
Hari et al. (1998) han estudiado la eficacia de la curcuma, la curcumina y de la turmerina en la proteccion contra el dano oxidativo inducido por peroxido de hidrogeno en celulas epiteliales de los tubulos renales de cerdos, comparando con Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
EFECTOS FARMACOLOGICOS Y NUTRICIONALES DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA longa L.... 315
el efecto que ejercen dos antioxidantes conocidos: la vitamina E y el 21aminoesteroide.
Estos autores observaron que tanto la curcuma como la curcumina disminuyen la liberacion de los
factores indicadores del dano renal, de los marcadores de degradacion lipidica, y disminuyen la
formacion de TBARS, medidos como marcadores de las peroxidacion lipidica. Oyama et al.
(1998) estudiaron que los derivados alquilados de la curcumina tambien pueden inhibir la peroxidacion
lipidica inducida por peroxido de hidrogeno y que, ademas, conforme la cadena alquilica es mas larga aumenta su capacidad antioxidante en el exterior celular. Sin embargo, estos resultados no pudieron ser confirmados frente al estres oxidativo celular, ya que al aumentar las cadenas alquilicas se reduce su permeabilidad al interior de las celulas.
El oxido nitrico es un compuesto con propiedades fisiologicas cuyo papel en la aterosclerosis
es muy discutido, ya que se puede considerar como antiaterogenico, por su efecto vasodilatador
y antiagregante plaquetario, y sin embargo otros autores lo consideran un factor aterogenico
que puede reaccionar con moleculas reactivas de oxigeno dando peroxinitrito, una molecula muy
oxidante. La curcumina es un scavenger potente del oxido nitrico, es capaz de eliminarlo y, por
lo tanto, de prevenir sus efectos adversos (Sreejayan y Rao, 1997a).
Algunos autores han comprobado que la curcumina puede impedir la oxidacion de la hemoglobina
a metahemoglobina inducida por el dioxido de nitrogeno, ya que tambien tiene capacidad para
eliminar este intermediario que resulta fundamental para dicha oxidacion (Unnikrishnan y Rao,
1992,1995).
El dano que se produce en las biomacromoleculas,por union covalente con electrofilos o por la abstraccion de protones que ocasionan los radicales, conduce a la perdida de su actividad biologica (Nelson y Pearson, 1990); si son moleculas fundamentales para el funcionamiento celular, la perdida de su actividad puede llevar a la muerte celular. El incremento del calcio intracelular y la deplecion del ATP son factores importantes implicados en la muerte celular (Conimandeur y Vermeulen, 1990; Nicotera et al., 1990).
Ademas, el dano de las membranas plasmaticas debido a la peroxidacion lipidica y a la produccion
de proteinas carbonilo produce un aumento en la concentracion de calcio citosolico que puede
activar proteasas, fosfolipasa y endonucleasas que rompen los constituyentes celulares criticos,
tales como el citoesqueleto, las membranas plasmaticas y el DNA (Nicotera et al, 1990).
Una deplecion de ATP como resultado de una disminucion del oxigeno (por isquemia o hipoxia)
o de una disfuncion de las mitocondrias (Conunandeur y Vermeulen, 1990), produce una alteracion
del proceso energetico, como por ejemplo en la excrecion del calcio por la Ca 2+ -ATPasa, lo que produce un aumento del calcio citosolico.
Por otra parte, la xantina deshidrogenasa celular se puede convertir en xantina oxidasa gracias a
la accion de una proteasa que se activa cuando aumentan los niveles de calcio (Waud y Rajagopalan,
1976). La xantina oxidasa puede reducir directamente el oxigeno molecular y producir superoxido y peroxido de hidrogeno (Greene y Paller, 1994). Todas estas alteraciones bioquimicas pueden aumentar los radicales libres de oxigeno en las celulas, y pueden conducir a un dano fatal (Kehrer, 1993).
Lin y Shin, en 1994, observaron que la curcumina era capaz de inhibir la xantina oxidasa in vitro. En el extracto acuoso de curcuma existe una proteina no identificada con capacidad antioxidante, que es capaz de proteger en casi un 50% la actividad Ca2-ATPasa alterada por la peroxidacion lipidica en omogenados de cerebro de rata (Selvam et al., 1995).
Actividad anticarcinogenica
La principal linea de investigacion de la curcuma en los ultimos anos, ha sido conocer su actividad antiproliferativa, antitumoral y anticancerosa. Se ha comprobado el efecto preventivo y curativo de la curcuma, la curcumina y sus extractos acuosos frente al cancer y la formacion de tumores. Los agentes estudiados han sido administrados oralmente, por inyeccion o probados en sistemas in vitro, y su actividad ha sido demostrada usando varios modelos y midiendo algunos marcadores enzimaticos como se describe a continuacion.
Anto et al. (1980), al comparar la citotoxicidad y la actividad antitumoral de cinco curcuminoides
sinteticos en cultivos de celulas L929, observaron que todos eran citotoxicos y que se producia un 50% de inhibicion de los tumores utilizando una concentracion de 1 ƒÊg/mL, efecto similar al obtenido con la curcumina purificada.
316 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A.
Otros autores han comprobado que la curcuma previene el cancer de mama inducido en ratones
y ratas por virus o por productos quimicos (13hide et al., 1994). Mehta et al., en 1997, demostraron
un efecto antiproliferativo de la curcumina en cultivos de celulas de tumor de mama y sugirieron
que esta sustancia podia ser un potencial agente anticancerigeno. Verma et al. (1998) han comprobado
que la combinacion de curcumina con isoflavonoides tiene un efecto preventivo y terapeutico
en el cancer de mama y de pulmon inducido por agentes estrogenicos, como algunos pesticidas quimicos, y que este efecto es mayor que el que produce la curcumina por si sola.
Tambien se ha estudiado el efecto citoprotector y quimioprotector de la curcumina (Huang et
al., 1995; Rao et aL, 1995; Commandeur y Vermeulen, 1996; Pereira et al., 1996; Samaha et al.,
1997). Pereira et aL, (1996), administraron de 8 a 16 mg/kg/d de curcumina a 344 ratas, desde las 8
semanas hasta las 45 semanas de edad; a las 9 semanas, les administraron azoximetano o 7,12-dimetilbenzo[a]antraceno para inducir cancer de colon y de mama, respectivamente, encontrando
que la curcumina era efectiva en la prevencion de estos tumores. Samaha et al., en 1997,
encontraron un efecto similar cuando administraban una dosis de 2% con la dieta, y atribuyeron
este efecto a un aumento de la apoptosis, que coincide con lo obtenido en tumores de celulas
AK-5 por Khar et al., en 1999. Estos autores han propuesto un mecanismo apoptotico como explicacion
de la actividad antitumoral de la curcumina sobre las celulas tumorales AK-5, y han comprobado
que esta sustancia es capaz de inhibir el crecimiento del tumor mediante la induccion de
la apoptosis de estas celulas. Sin embargo, el mecanismo por el que la curcumina induce la
apoptosis celular todavia no esta claro.
Recientemente, Navis et al. (1999) han estudiado la terapia combinada de la curcumina con
el cisplatino, un agente anticanceroso ampliamente usado en la curacion del fibrosarcoma, y han
comprobado que cuando se administran conjuntamente ambas sustancias se consigue una recuperacion
casi total de los marcadores enzimaticos en homogenados de higado y rinon de ratas.
Menon et al. (1995) demostraron que la administracion oral de curcumina (200 nmol/kg)
inhibe las metastasis intestinales y aumenta la vida de los ratones con tumores inducidos por
celulas de melanoma B15F10. Posteriormente, Thresiamma et al. (1998) han comprobado que
la curcumina protege contra el dano cromosomico producido por las radiaciones en celulas de
medula espinal. Se ha obsevado que la curcumina, en presencia de luz, tiene actividad frente a
las celulas basofilas de leucemia (Dalh et al., 1994). Asimismo, Oda (1995) demostro el efecto
inhibitorio de la curcumina en la mutagenesis inducida por radiaciones UV.
Ademas, la curcumina puede proteger el sistema de la glioxilasa, contribuyendo, este mecanismo,
a su actividad radioprotectora. Choudhary et al. (1999) han demostrado que un pretratamiento oral con curcumina, en ratas, durante 2 semanas, antes de irradiarlas con distintas dosis de radiaciones gamma, restaura la actividad especifica del sistema glioxilasa alcanzando valores cercanos a los normales.
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La Curcuma longa L., de la familia de las Zingiberaceas, es una planta de origen asiatico cuyo rizoma, de color naranja vivo bajo una fina elicula marron clara, es usado comunmente como una especia en la cultura asiatica, donde esta considerada como una planta magica dadas sus caracteristicas organolepticas y sus indudables propiedades terapeuticas y protectoras, sobre todo a nivel hepatico y cutaneo. Antiguamente, los farmaceuticos de Asia y Europa la empleaban en virtud de la teoria de las áfirmasâ: como era amarilla parecia totalmente indicada para curar la ictericia y las fiebres biliares, teoria que ha
sido confirmada por la moderna fitoterapia.
El rizoma de curcuma ha sido objeto de muchas investigaciones en la India, se ha intentado encontrar
sus principios activos con el fin de optimizar su actividad y de explicar su mecanismo de accion; se han preparado numerosos extractos, etanolicos, metanolicos y con distintos solventes para analizar sus actividades biologicas (Ammon y Wahl, 1991, Ammon et al. 1993 Srimal,1997).
Entre los componentes del extracto estan: carbohidratos (4.7-8.2%), aceites esenciales (2.44.0%), acidos grasos (1.7-3.3%), curcuminoides (curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina) (figura l), cuyo contenido aproximado es de un 2%, aunque puede rondar entre 2.5-5.0% del peso seco, y otros polipeptidos como la turmerina (0. 1 % del extracto seco) (Srinivas et al., 1992).
La curcumina (diferuloilmetano) es la sustancia causante del color amarillo caracteristico de los rizomas de esta planta, y es uno de los ingredientes activos responsable de su actividad biologica.
La sintesis de este compuesto es conocida y su estructura fue determinada en 1910.
FIGURA 1.- Principales curcuminoides del extracto de Curcuma longa.
Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
EFECTOS FARMACOLOGICOS Y NUTRICIONALES DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA longa L.... 309
Biodisponibilidad
Se sabe que la curcumina es inestable a pH basico, degradandose hasta acido ferulico y ferulometano
(Tonnesen y Karlsen, 1985). Aunque el mecanismo exacto de degradacion todavia no se conoce, parece ser que ocurre por un mecanismo oxidativo, ya que la presencia de acido ascorbico, N-acetileisteina o glutation previene completamente su degradacion a pH 7.4 (Oetari et al., 1996). Se supone que, en las condiciones del estomago (pH 1-2) y del intestino delgado (pH 6.5), la curcumina es estable, ya que a pH
entre 1 y 7, su degradacion es extremadamente lenta (Tonnesen y Karlsen, 1985). Posteriormente, Wang et al. (1997) han observado un 90% de degradacion al incubar la curcumina a pH 7.2 y 37 1C en tampon fosfato o en medio sin suero, comprobando que la descomposicion es pH dependiente en el rango de 3 a 10.
Su elevada lipofilia permite una rapida absorcion gastrointestinal por difusion pasiva. Se ha determinado, usando curcumina radioactiva en ratas, que aproximadamente el 35% de dosis orales entre 2.5 y 1000 mg/kg, se excreta por las heces en 48 h (Holder et al., 1978; Ravindranath y Chandrasekhara, 1982), absorbiendose el 65% (Ravindranath y Chandrasekhara, 1982). Con la administracion intraperitoneal de curcumina se obtienen resultados similares, lo que indica que se absorbe facilmente desde la cavidad peritoneal (Holder et al., 1978). Tras una dosis oral de curcumina marcada radiactivamente, el 6.3}2.5%
de la radioactividad es excretada por la orina tras 72 h, mientras que con la administracion intraperitoneal aumenta aproximadamente el doble (11.2}0.7%) (Holder et al., 1978). Todavia no se conoce con exactitud la naturaleza de los metabolitos urinarios.
Tras la administracion de curcumina se biotransforma primero a dihidrocurcumina y tetrahidrocurcumina,
y estos compuestos son convertidos, posteriormente, a conjugados monoglucuronidos (Pan et al., 1999), de forma que los principales metabolitos de la curcumina in vivo son los glucuronidos de curcumina,
de diffidrocurcumina y tetrahidrocurcumina. Se han identificado los metabolitos biliares de la curcumina por espectrometria de masas, despues de recolectarlos de la bilis de ratas que recibieron 50 mg/kg de curcumina intravenosa (Holder et al., 1978); entre el 50-60% de la dosis administrada fue excretada por la bilis en 5 h. Los principales metabolitos biliares fueron glucuronidos de la tetrahidrocurcumina y de la hexahidrocurcumina (52 y 42% de los metabolitos biliares respectivamente); un componente minoritario fue el acido dihidroferulico.
Esto demuestra que la mayor fraccion de la curcumina se reduce de forma endogena, y despues es glucuronizado por la UDP-glucuronil transferasa.
EFECTOS BIOLOGICOS DE LOS CURCUMINOIDES
Desde antiguo, son muchas las propiedades atribuidas a los extractos de Curcuma longa y a su principal componente la curcumina. Esta planta ha sido aplicada para la proteccion y curacion de afecciones cutaneas, hepaticas, frente a ulceras,alteraciones digestivas y contra parasitos intestinales, como remedio de venenos y de picaduras de serpientes y frente a distintas dolencias (Srimal, 1997).
Actividad antimicrobiana
Desde 1974 se conoce la actividad antibacteriana in vitro del extracto alcoholico de curcuma,de la curcumina y de sus aceites esenciales contra las bacterias Gram-positivas (Lutomski et al., 1974). Asimismo, en 1987, se comprobo que la curcumina era bastante toxica para Salmonella, aunque no para E. coli filtradas, y que tenia capacidad para alterar el DNA en presencia de luz visible (Tonnesen et al., 1987). En 1978, se demostro su actividad antifungica (Banerjee y Nigam, 1978), Apisariyakal et al., en 1995, observaron las propiedades antifungicas del uso topico del aceite de curcuma, en un experimento
realizado en cobayas, y en condiciones in vitro sobre varios aislados patologicos. Ademas, Kiuchi
et al. (1993) estudiaron satisfactoriamente el efecto de la ciclocurcumina de la curcuma como
un agente antiparasitario. Otra actividad interesante de la curcumina es la inhibicion de la replicacion final de la expresion genetica del virus HIV-1, sin causar un efecto significativo en las celulas (Li et al., 1993).
310 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A. Mazumdar et al. (1995) demostraron el efecto
inhibidor de la curcumina sobre la integrasa del HIV-1, esencial para la integracion del RNA viral
en la doble cadena de DNA cromosomico antes de la replicacion del virus. Posteriormente, se ha
comprobado que la curcumina inhibe la transactivacion de la proteina Tat segregada por el HIV-1,
la cual podria estar implicada en la patogenesis del SIDA (Barthelemy et al., 1998).
Acciones especificas en determinados tejidos Piel
En la medicina china los extractos de curcuma se aplican a nivel topico directamente sobre la piel para la cicatrizacion de las heridas (Chang y But, 1987). La reparacion de los tejidos y la curacion de las heridas son procesos complejos en los que estan implicados fenomenos de inflamacion, granulacion y emodelacion de tejidos; las propiedades beneficas de la curcuma frente a estos procesos la han convertido en un efectivo tratamiento para la cicatrizacion, para el tratamiento de la fistula anal y en lineas generales para cualquier proceso de reparacion tisular (Sidhu et al., 1998). Algunos autores han demostrado el efecto inhibidor de la curcumina sobre el metabolismo del acido araquidonico, mostrando
efectos beneficiosos en lesiones de la piel como la psoriasis (Bosman, 1994). Tambien se ha descrito
este efecto reparador topico en ratas diabeticas (Sidhu et al., 1999)
Se ha demostrado que tanto la curcuma como la curcumina son muy efectivas en la prevencion y curacion del cancer de piel, inhibiendo el efecto de la oxidacion del DNA de la epidermis y modulando la expresion genetica de protooncogenes inducidos por diversos agentes carcinogenicos (Huang et al., 1991 y 1997b; Azuine y Bhide, 1992; Kakar y Roy, 1994; Bonte et al., 1997; Limtrakul et al., 1997; Parshad et al., 1998). Huang et al. (1992a) observaron que usando dosis medias aproximadas de 5 y 10 uM, la
curcumina inhibe, la cicloxigenasa y la lipooxigenasa epidermicas, enzimas que bioactivan el
benzo(a)pireno, disminuyendo la union covalente del benzo(a)pireno al DNA epidermico.
Esto es indicativo de la potencial fototoxicidad de la curcumina, la cual puede ser util para el tratamiento de alteraciones de piel, tales como la psoriasis, infecciones bacterianas, cancer e infecciones virales, aunque tambien indica un posible poder mutagenico, que todavia no ha sido demostrado (Vijayalaxmi, 1980).
Tracto gastrointestinal
La aplicacion de la curcuma en el tracto gastrointestinal consigue un efecto beneficioso tanto a nivel fisico como funcional. La secrecion gastrica disminuye despues de 3 h tras la administracion de extractos acuosos y metanolicos; el extracto acuoso reduce la secrecion de acido, mientras que, el extracto metanolico, principalmente, disminuye la liberacion de pepsina (Sakai et al., 1989). El efecto protector frente a las ulceras gastricas y de duodeno en ratas, fue comprobado por Rafatullah et al., en 1990, aunque otros autores han observado un efecto ulcerogenico (Prasad et al., 1976; Gupta et al., 1980).
Munzenmaier et al. (1997) comprobaron que la curcumina inhibe la produccion de IL-8 inducida
por el Helicobacter pylori la cual juega un importante papel en el desarrollo de gastritis, ulcera
y adenocarcinoma gastrico. En 1997, Venkatesan et al. observaron que la curcumina restaura
los marcadores de dano intestinal inducidos por la bleomicina, reduciendo su efecto inflamatorio
y oxidativo.
La proteccion que ejerce la curcuma y la curcumina frente a los tumores de estomago tambien
ha sido comprobada por muchos autores (Huang et al., 1997b; Deshpande et al., 1997a; Zhang et al., 1999). Tambien se ha observado que la curcumina inhibe la proliferacion de las celulas de cancer de colon in vitro, independientemente a su capacidad para inhibir la sintesis de prostaglandinas (Hanif et al., 1997). Recientemente, Kawamori et al. (1999) han comprobado que la curcumina ejerce su efecto quimioprotector tanto al inicio como en la promocion y en la progresion del cancer de colon en ratas, aumentando la apoptosis de las celulas tumorales.
Higado
Una de las principales propiedades de los extractos de curcuma y de la curcumina es su actividad hepatoprotectora, que ha sido revisada recientemente por Luper (1999); se ha demostrado este efecto frente a varios toxicos hepaticos in vitro e in vivo en distintos modelos animales.
Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
EFECTOS FARMACOLOGICOS Y NUTRICIONALES DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA longa L.... 311
Varios estudios muestran que la curcuma y curcumina aumentan el flujo de bilis, al igual que los aceites esenciales de este extracto (Hussain y Chandraseskhara, 1994). Ramprasad y Siri (1957) encontraron que el curcuminato de sodio, a bajas dosis, disminuye las cantidades de solidos en la bilis, mientras que, a altas dosis, incrementa la excrecion de sales biliares, bilirrubina y colesterol. Recientemente, Deters et al. (1999) han observado que la curcumina y la bisdemetoxicurcumina aumentan el flujo de bilis previamente
reducido por la cielosporina, aunque los efectos de este ultimo fueron mas fuertes que los
de la curcumina. Otros autores han observado que la curcumina induce la contraccion de la vesicula biliar (Rasy(d y Lelo, 1999) y que previene la formacion de piedras de colesterol en la bilis de ratones (Hussain y Chandrasekhara, 1992); ademas contribuye a la regresion de las ya formadas (Hussain y handrasekhara, 1994).Se ha demostrado la eficacia de la curcumina in vivo. Soudamini y Kuttan (199 1) administraron,
intraperitonealmente, 200 mg/kg/d a ratones durante 2 semanas, y comprobaron su proteccion
frente a la toxicidad hepatica que produce la ciclofosfamida. Posteriormente, en 1995, Venkatesan
y Chandrakasan observaron el mismo efecto tras la administracion oral de 200 mg/kg/d durante
7 d. Otros estudios han mostrado la proteccion de la curcumina frente a otras sustancias
toxicas y en distintos organos. Se ha descrito un efecto protector, que depende de la dosis, frente
a la hepatotoxicidad del tetraclorometano (Nishigaki et al., 1992). Ademas, dosis de 39 mg/kg
durante 3 d, reducen significativamente la hepatotoxicidad y la peroxidacion lipidica que produce
esta sustancia en las ratas.
En 1998, Deshpande et al. estudiaron el efecto de un pretratamiento
corto con un extracto de curcuma, seguido de la administracion de tetracloruro de carbono, y de
la administracion conjunta del extracto con el toxico, y observaron que la curcuma disminuye
algunos marcadores sericos de dano hepatico como la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y la aspartato
aminotransferasa. Mezclada con la dieta, 200 mg/ kg/d protegen del dano que produce la aflatoxina
BI, como muestran los estudios realizados en higado de pato (Son( et al., 1992).
En 1994, Donatus observo una disminucion de la hepatotoxicidad y de la metahemoglobinemia
originadas por el paracetamol, en ratones, tras un pretratamiento de 6 d con 1.87 mg/kg/d
de curcumina. Sin embargo, altas dosis (60 ing/ kg/d) de curcumina potencian dicha toxicidad.
Laskin (1996) mostro que el paracetamol era mucho mas toxico para los hepatocitos cuando
se incubaban con celulas de Kupffer (los macrofagos residentes en el higado), ya que estas celulas
liberan citoquinas citotoxicas y radicales libres de oxigeno que alteran los hepatocitos, provocando su muerte (Laskin y Pendino 1995); estos hechos tambien han sido demostrados in vivo.
La capacidad antimutagenica de la curcuma y de sus componentes tambien se ha comprobado en el higado, siendo revisado este papel por Krishnaswamy y Raghuramulu (1998). Algunos autores han observado que la adicion de curcuma a la dieta estimula la enzima glutation transferasa, implicada en el metabolismo de xenobioticos (Goud et al., en 1993; Singh et al., 1995). Tambien se ha demostrado que la curcumina es un potente inhibidor del citocromo P450 IAI, la isoenzima mas importante en la bioactivacion del benzo(a)pireno (Oetari et al. 1996).
Sistema respiratorio
En 1990 Jain et al. encontraron efectos alentadores de un aceite volatil de curcuma sobre el
sistema respiratorio en pacientes con bronquitis asmatica (Jain et al., 1990) y sobre la citotoxicidad
inducida por la ciclofosfamida (Venkatesan y Chandrakasan, 1995), la bleomicina (Venkatesan
et al., 1997) y el paraquat (Venkatesan, 2000) en pulmon de rata. Tambien, se ha observado
que la curcumina es un potente agente antiproliferativo en el cancer de pulmon (Mehta et al.,
1997; Verma et al., 1998; Hong et al., 1999). 312 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A.
MECANISMOS DE ACCION DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA
Y DE LOS CURCUMINOIDES
Actividad antiinflamatoria
Se ha demostrado que la curcuma es un compuesto antiinflamatorio en modelos de inflamacion
aguda, subaguda y cronica en ratones y ratas, aunque no tiene fuertes efectos analgesicos ni antipireticos, tampoco produce una significativa irritacion gastrica, ni tiene efectos en el sistema nervioso central (Srimal y Dharvan, 1973, 1985).
Ademas, el curcuminato sodico y el aceite volatil de curcuma tambien poseen propiedades tiinflamatorias
(Ghatak y Basu, 1972; Mudhopadhyay et al., 1982). Se ha observado una respuesta satisfactoria de la curcumina en pacientes con artritis reumatoide y con osteoartritis (Deodhar et al., 1980). Satoskar et al. (1986) realizaron un ensayo comparativo utilizando curcumina, oxifenbutazona y un placebo, y obtuvieron resultados significativos a favor de la primera.
Muchos estudios han demostrado la capacidad antiinflamatoria de los curcuminoides mediante la modulacion del metabolismo del acido araquidonico, ya que inhiben las actividades cicloxigenasa
y lipooxigenasa (Flynn et al., 1986; Huang et al., 199 1; Began et al., 1998; Kato et al., 1998),afectando la biosintesis de prostaglandinas y tromboxanos (Joe y Lokesh, 1997), evitando asi el desarrollo de los procesos inflamatorios y la agregacion plaquetaria (Srivastava et al., 1995).
Ademas, Piper et al. (1998) han observado que la induccion de las actividades de las enzimas responsables de la detoxificacion de productos electrofilos de la peroxidacion lipidica (glutation transferasa y glutation peroxidasa) puede contribuir a la accion antiinflamatoria de la curcumina.
Otro de los mecanismos antiinflamatorios que puede ejercer la curcumina, es a traves de su efecto antiproliferativo y apoptotico en las celulas del musculo liso arterial, ambos mediados por la inhibicion de la proteintirosinkinasa y proteinkinasa C y mediante otros mecanismos moleculares (Chan et al., 1998).
El proceso inflamatorio juega un papel importante en la generacion de especies que producen
peroxidacion lipidica que conducen a la necrosis tisular. Podemos pensar que parte de la
actividad protectora de la curcumina, frente al tetracloruro de carbono, el paracetamol y la ciclofosfamida, se debe al bloqueo de la respuesta inflamatoria causada por estas drogas. Aunque
todavia no se ha demostrado que la curcumina pueda activar las celulas de Kupffer, se ha observado
que es un potente inhibidor de la produccion de radicales libres de oxigeno por los macrofagos peritoneales de ratas (Joe y Lokesh,1994).
Estos autores demostraron que la curcumina inhibia la incorporacion del acido araquidonico a las membranas lipidicas, evitando la liberacion de eicosanoides mediadores de inflamacion, prostaglandina E2, leucotrieno B4 y leucotrieno C4, y de enzimas hidroliticas: colagenasa, elastasa y la hialuronidasa, secretadas por los macrofagos (Joe y Lokesh, 1997).
Otros mecanismos por los que la curcumina ejerce su accion antiinflamatoria se han asociado a la inhibicion de la sintesis de ciclooxigenasa, lipooxigenasa y de prostaglandinas. En 1995,
Chan mostro que la curcumina inhibia la produccion del factor de necrosis tumoral (TNF- )
producido por una linea celular de monocitos y macrofagos humanos. Posteriormente, se ha atribuido
el efecto antiinflamatorio y anticancerigeno de la curcumina a su capacidad para inhibir
la fosfolipasa D (Yamamoto et al., 1997).
Actividad imunomoduladora Otra propiedad atribuida a la curcuma es su capacidad inmunomoduladora. Se ha demostrado que la curcuma incrementa las respuestas de los linfocitos esplenicos frente a mitogenos en ratas, y altera la poblacion de linfocitos en ratones (Yasni et al., 1993). Se han aislado unos
polisacaridos llamados ukonan A-D de un extracto del rizoma con agua caliente, y se ha comprobado
su capacidad para estimular el sistema reticulo endotelial (Gonda et al., 1992a, 1992b).
Inagawa et al., en 1992, aislaron otro lipopolisacarido de la raiz de la planta, que era similar a los bacterianos, y que tenia actividad inmunoestimuladora. Tambien se ha comprobado que 40 mg/kg de curcumina en la dieta de las ratas, durante 5 semanas, aumenta las IgG aunque no afecta al tipo ni a la actividad de las celulas natural killer (South et al., 1997). Recientemente, Antony et al. (1999) observaron un incremento en la actividad fagocitica de los macrofagos en animales tratados con curcumina. Asimismo, Kang Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
EFECTOS FARMACOLOGICOS Y NUTRICIONALES DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA longa L....
313 et al. (1999) han comprobado que la curcumina puede inhibir la produccion de interleukina-12
por los macrofagos, alterando el perfil de citoquinas Th 1 las celulas T helper, lo que puede
ser de utilidad terapeutica para las enfermedades inmunologicas mediadas por Th l.
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Actividad hipolipidemica
Algunos autores han estudiado el efecto de la suplementacion diaria de 0.5% de curcumina en
ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, en las que detectaron una mejora significativa
del estado metabolico a la vez que una reduccion del colesterol sanguineo (debido a la fraccion
LDL), de los trigliceridos y de los fosfolipidos (Babu y Srinivasan, 1995). Tambien se ha
observado una reduccion similar en el colesterol en el higado y en el rinon (Babu y Srinivasan,
1997), con un marcado incremento de la actividad de la enzima colesterol-7 -hidroxilasa del
higado, lo que indica una mayor velocidad en el catabolismo del colesterol bajo los efectos de la
curcumina. Se ha comprobado la actividad hipocolesterolemica de la Curcuma comosa, que acelera
la movilizacion del colesterol desde los tejidos perifericos al higado, aumentando su excrecion biliar (Piyachaturawat et al., 1997, 1999).
Se ha demostrado la actividad hipocolesterolemica e hipolipidemica de la curcumina, cuando
se administraba a las ratas durante 7 semanas, a dosis de 0.15% de la dieta (Hussain y Chandrasekhara, 1992). Posteriormente, Deshpande et al. (1997b) estudiaron el efecto de un extracto etanolico en humanos, y observaron una disminucion importante en los trigliceridos plasmaticos y algo menos drastica del colesterol total. El efecto hipolipidemico del extracto se acompano con una disminucion de la peroxidacion lipidica plasmatica.
En un estudio realizado por nuestro grupo de investigacion en conejos hipercolesterolemicos, hemos observado que bajas dosis de un extracto hidroalcoholico de Curcuma longa disminuyen el colesterol total en plasma y en LDL, ademas de los trigliceridos y los fosfolipidos de dichas lipoproteinas (Ramirez-Tortosa et al., 1999).
Actividad antioxidante
Los acidos grasos poliinsaturados son moleculas muy susceptibles al ataque peroxidativo, lo que conlleva la alteracion de las membranas de los tejidos. Existen muchos trabajos que muestran la capacidad de la curcuma para prevenir la peroxidacion lipidica, proceso clave en el inicio y desarrollo de multiples enfermedades. Por otro lado, tambien se ha demostrado la capacidad de la curcumina para estabilizar membranas (Nirmala y Puvanakrishnan, 1996; Venkatesan et al., 2000). Nuestro grupo de investigacion ha comprobado que dosis entre 2.4 y 9.6 uM inhiben la oxidacion de las LDL humanas in vitro (Ramirez-Tortosa et al., 1998)
Quimicamente, el extracto de curcuma es rico en una sustancia de naturaleza fenolica, la curcumina,
que tiene una potente accion antioxidante sobre los acidos grasos poliinsaturados y en homogenados de organos animales in vitro (Sharma, 1976; Toda, 1985; Kaul y KrisImakantha, 1997, Began et al., 1998). Esta sustancia unida a micelas de fosfatidilcolina inhibe la dioxigenacion de acidos grasos inducida por la lipooxigenasa 1, comprobando que con 8.6 uM de curcumina se inhibe el 50% de la peroxidacion
del acido linoleico (Began et al., 1998).
En 1998, Cohly et al. estudiaron el efecto antioxidante de la curcuma y la curcumina en celulas renales, observando un efecto comparable al de la vitamina E en la proteccion frente al estres oxidativo en este tipo de celulas. Otros autores han comprobado que la suplementacion oral con curcuma reduce la peroxidacion lipidica e incrementa los acidos grasos esenciales anormalmente reducidos por una alimentacion deficitaria en retinol, en microsomas aislados de higado, rinon, bazo y cerebro, lo que podria indicar una proteccion por parte de esta sustancia en las alteraciones que pueden sufrir las membranas
de estos organos por distintos procesos patologicos y fisiologicos como el envejecimiento (Kaul y Krishnakantha, 1997). Ademas, existen trabajos en los que se ha demostrado que el metabolito mas frecuente de la curcumina, la tetrahidrocurcumina, tambien inhibe la peroxidacion lipidica en microsomas hepaticos y en membranas de eritrocito (Osawa et al., 1995; Sugiyama et al., 1996).
El higado es el organo con el mayor indice de estres oxidativo dado su papel fundamental en el metabolismo de las grasas y en la biotransformacion de xenobioticos y sustancias toxicas, procesos que conllevan a un gran incremento de la peroxidacion lipidica, lo cual puede perjudi314 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A.
Existen muchos trabajos que reflejan la proteccion que ejerce una suplementacion oral de extractos de curcuma y de curcumina a nivel de este organo y de sus membranas (Reddy y Lockesh, 1994a, 1996; Quiles et al., 1998; Mesa, 2000).
En las enfermedades neurologicas degenerativas juega un papel fundamental la peroxidacion lipidica, aunque no esta claro si este proceso es la causa o la consecuencia de las alteraciones.
Se ha demostrado que los componentes de la curcuma pueden disminuir la peroxidacion lipidica
en homogenados y extractos de cerebro (Sreejayan y Rao, 1994, Selvam et al., 1995).
En 1996, Nirmala et al. comprobaron que tanto el pretratamiento como el tratamiento oral con curcumina disminuia la gravedad de los efectos patologicos inducidos por el isoproterenol (una sustancia que provoca infartos en las ratas), disminuyendo la peroxidacion lipidica y estabilizando las membranas, probablemente gracias a su capacidad para inhibir la liberacion de b-glucuronidasa de distintos organulos subcelulares. Posteriormente, Venkatesan (1998) observo un efecto protector de la curcumina frente a
la cardiotoxicidad que produce la adriamicina en ratas, comprobando que disminuyen los parametros
indicativos de peroxidacion lipidica y que aumentan los antioxidantes endogenos.
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La aterosclerosis, es una enfermedad multifactorial en la que se produce una gran alteracion del metabolismo lipidico vascular. Se ha observado que la curcuma disminuye los peroxidos
lipidicos plasmaticos, moleculas que juegan un papel importante en la patogenesis de dicha
enfermedad (Miquel et al., 1995; RamirezBosca et al., 1995). Por otro lado, esta sustancia posee
distintas propiedades que tambien contribuyen a la disminucion de la susceptibilidad a la oxidacion
de las LDL (Ramirez-Tortosa et al., 1999), inhibe la proliferacion de las celulas del musculo
liso vascular (Huang et al., 1992; Singh et al., 1996; Chen y Huang, 1998), posee un efecto
antitrombotico (recientemente revisado por Olajide, 1999), aumenta la actividad fibrinolitica,
siendo tan efectivo corno el clofibrato (Chang y But, 1987), tiene un efecto hipotensor transitorio
(Rao et al., 1984) y es antiagregante plaquetario in vivo y ex vivo (Srivastava et al., 1995). Parece
ser que la curcumina sensibiliza los tejidos frente a los corticoides endogenos (Srimal y Dharvan,
1973), y se ha comprobado que el 17- -estradiol puede detener la oxidacion de las LDL (Dittrich et al., 1999), por lo que este podria ser un mecanismo de accion de la curcumina en la prevencion de la aterosclerosis.
Se ha comprobado que la curcumina puede proteger otros organos de las alteraciones que surgen como consecuencia de la peroxidacion lipidica tisular. Awasthi et al. (1996) observaron que la curcumina protegia de la aparicion de cataratas originadas por peroxidacion lipidica en el ojo; posteriormente, Lal et al. (1999) han comprobado que esta sustancia resulta util para el tratamiento de la uveitis ocular. En la diabetes se desarrollan multiples procesos oxidativos que desencadenan danos tisulares derivados de los
productos de glicosilacion que se forman en distintos tejidos. Se ha comprobado la capacidad de
la curcumina para prevenir la induccion de los productos de glicosilacion (Sajith1al et al., 1998);
Esto permite considerar a esta sustancia para la prevencion y el tratamiento de dicha enfermedad
y de algunas de sus complicaciones. En 1998,Babu y Srinivasan comprobaron que la suplementacion
con curcumina disminuye las lesiones renales que se desarrollan en los enfermos diabeticos
El mecanismo antioxidante mas conocido de la curcuma y de sus componentes activos es la
capacidad de estos para retirar especies reactivas de oxigeno, principales responsables de la peroxidacion
de los lipidos celulares (Zhao et al., 1989; Priyadarsini, 1997).
Estas sustancias son capaces de eliminar principalmente el radical hidroxilo (Reddy y Lockesh, 1994b; Parshad et al., 1998), el radical superoxido (Unnikrishnan y Rao, 1992; Sreejayan y Rao, 1996), el oxigeno singlete (Rao et al., 1995), el dioxido de nitrogeno (Unnikrishnan y Rao, 1995) y el oxido nitrico
(Sreejayan y Rao, 1997a). Ademas, se ha comprobado que la curcumina inhibe la generacion del radical superoxido (Srivastava, 1989; Rubi et al., 1995; Bonte et al., 1997). Sreejayan y Rao (1 997b) indicaron que la presencia de los grupos fenolicos en la estructura de la curcumina son fundamentales para explicar su capacidad de retirar radicales libres del medio, y que ademas los grupos metoxilo aumentan esta actividad.
Hari et al. (1998) han estudiado la eficacia de la curcuma, la curcumina y de la turmerina en la proteccion contra el dano oxidativo inducido por peroxido de hidrogeno en celulas epiteliales de los tubulos renales de cerdos, comparando con Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000
EFECTOS FARMACOLOGICOS Y NUTRICIONALES DE LOS EXTRACTOS DE CURCUMA longa L.... 315
el efecto que ejercen dos antioxidantes conocidos: la vitamina E y el 21aminoesteroide.
Estos autores observaron que tanto la curcuma como la curcumina disminuyen la liberacion de los
factores indicadores del dano renal, de los marcadores de degradacion lipidica, y disminuyen la
formacion de TBARS, medidos como marcadores de las peroxidacion lipidica. Oyama et al.
(1998) estudiaron que los derivados alquilados de la curcumina tambien pueden inhibir la peroxidacion
lipidica inducida por peroxido de hidrogeno y que, ademas, conforme la cadena alquilica es mas larga aumenta su capacidad antioxidante en el exterior celular. Sin embargo, estos resultados no pudieron ser confirmados frente al estres oxidativo celular, ya que al aumentar las cadenas alquilicas se reduce su permeabilidad al interior de las celulas.
El oxido nitrico es un compuesto con propiedades fisiologicas cuyo papel en la aterosclerosis
es muy discutido, ya que se puede considerar como antiaterogenico, por su efecto vasodilatador
y antiagregante plaquetario, y sin embargo otros autores lo consideran un factor aterogenico
que puede reaccionar con moleculas reactivas de oxigeno dando peroxinitrito, una molecula muy
oxidante. La curcumina es un scavenger potente del oxido nitrico, es capaz de eliminarlo y, por
lo tanto, de prevenir sus efectos adversos (Sreejayan y Rao, 1997a).
Algunos autores han comprobado que la curcumina puede impedir la oxidacion de la hemoglobina
a metahemoglobina inducida por el dioxido de nitrogeno, ya que tambien tiene capacidad para
eliminar este intermediario que resulta fundamental para dicha oxidacion (Unnikrishnan y Rao,
1992,1995).
El dano que se produce en las biomacromoleculas,por union covalente con electrofilos o por la abstraccion de protones que ocasionan los radicales, conduce a la perdida de su actividad biologica (Nelson y Pearson, 1990); si son moleculas fundamentales para el funcionamiento celular, la perdida de su actividad puede llevar a la muerte celular. El incremento del calcio intracelular y la deplecion del ATP son factores importantes implicados en la muerte celular (Conimandeur y Vermeulen, 1990; Nicotera et al., 1990).
Ademas, el dano de las membranas plasmaticas debido a la peroxidacion lipidica y a la produccion
de proteinas carbonilo produce un aumento en la concentracion de calcio citosolico que puede
activar proteasas, fosfolipasa y endonucleasas que rompen los constituyentes celulares criticos,
tales como el citoesqueleto, las membranas plasmaticas y el DNA (Nicotera et al, 1990).
Una deplecion de ATP como resultado de una disminucion del oxigeno (por isquemia o hipoxia)
o de una disfuncion de las mitocondrias (Conunandeur y Vermeulen, 1990), produce una alteracion
del proceso energetico, como por ejemplo en la excrecion del calcio por la Ca 2+ -ATPasa, lo que produce un aumento del calcio citosolico.
Por otra parte, la xantina deshidrogenasa celular se puede convertir en xantina oxidasa gracias a
la accion de una proteasa que se activa cuando aumentan los niveles de calcio (Waud y Rajagopalan,
1976). La xantina oxidasa puede reducir directamente el oxigeno molecular y producir superoxido y peroxido de hidrogeno (Greene y Paller, 1994). Todas estas alteraciones bioquimicas pueden aumentar los radicales libres de oxigeno en las celulas, y pueden conducir a un dano fatal (Kehrer, 1993).
Lin y Shin, en 1994, observaron que la curcumina era capaz de inhibir la xantina oxidasa in vitro. En el extracto acuoso de curcuma existe una proteina no identificada con capacidad antioxidante, que es capaz de proteger en casi un 50% la actividad Ca2-ATPasa alterada por la peroxidacion lipidica en omogenados de cerebro de rata (Selvam et al., 1995).
Actividad anticarcinogenica
La principal linea de investigacion de la curcuma en los ultimos anos, ha sido conocer su actividad antiproliferativa, antitumoral y anticancerosa. Se ha comprobado el efecto preventivo y curativo de la curcuma, la curcumina y sus extractos acuosos frente al cancer y la formacion de tumores. Los agentes estudiados han sido administrados oralmente, por inyeccion o probados en sistemas in vitro, y su actividad ha sido demostrada usando varios modelos y midiendo algunos marcadores enzimaticos como se describe a continuacion.
Anto et al. (1980), al comparar la citotoxicidad y la actividad antitumoral de cinco curcuminoides
sinteticos en cultivos de celulas L929, observaron que todos eran citotoxicos y que se producia un 50% de inhibicion de los tumores utilizando una concentracion de 1 ƒÊg/mL, efecto similar al obtenido con la curcumina purificada.
316 Ars Pharmaceutica, 41:3; 307-321, 2000 MESA, M. D.; RAMIREZ-TORTOSA, M. C.; AGUILERA, C. M.; RAMIREZ-BOSCA, A. Y GIL, A.
Otros autores han comprobado que la curcuma previene el cancer de mama inducido en ratones
y ratas por virus o por productos quimicos (13hide et al., 1994). Mehta et al., en 1997, demostraron
un efecto antiproliferativo de la curcumina en cultivos de celulas de tumor de mama y sugirieron
que esta sustancia podia ser un potencial agente anticancerigeno. Verma et al. (1998) han comprobado
que la combinacion de curcumina con isoflavonoides tiene un efecto preventivo y terapeutico
en el cancer de mama y de pulmon inducido por agentes estrogenicos, como algunos pesticidas quimicos, y que este efecto es mayor que el que produce la curcumina por si sola.
Tambien se ha estudiado el efecto citoprotector y quimioprotector de la curcumina (Huang et
al., 1995; Rao et aL, 1995; Commandeur y Vermeulen, 1996; Pereira et al., 1996; Samaha et al.,
1997). Pereira et aL, (1996), administraron de 8 a 16 mg/kg/d de curcumina a 344 ratas, desde las 8
semanas hasta las 45 semanas de edad; a las 9 semanas, les administraron azoximetano o 7,12-dimetilbenzo[a]antraceno para inducir cancer de colon y de mama, respectivamente, encontrando
que la curcumina era efectiva en la prevencion de estos tumores. Samaha et al., en 1997,
encontraron un efecto similar cuando administraban una dosis de 2% con la dieta, y atribuyeron
este efecto a un aumento de la apoptosis, que coincide con lo obtenido en tumores de celulas
AK-5 por Khar et al., en 1999. Estos autores han propuesto un mecanismo apoptotico como explicacion
de la actividad antitumoral de la curcumina sobre las celulas tumorales AK-5, y han comprobado
que esta sustancia es capaz de inhibir el crecimiento del tumor mediante la induccion de
la apoptosis de estas celulas. Sin embargo, el mecanismo por el que la curcumina induce la
apoptosis celular todavia no esta claro.
Recientemente, Navis et al. (1999) han estudiado la terapia combinada de la curcumina con
el cisplatino, un agente anticanceroso ampliamente usado en la curacion del fibrosarcoma, y han
comprobado que cuando se administran conjuntamente ambas sustancias se consigue una recuperacion
casi total de los marcadores enzimaticos en homogenados de higado y rinon de ratas.
Menon et al. (1995) demostraron que la administracion oral de curcumina (200 nmol/kg)
inhibe las metastasis intestinales y aumenta la vida de los ratones con tumores inducidos por
celulas de melanoma B15F10. Posteriormente, Thresiamma et al. (1998) han comprobado que
la curcumina protege contra el dano cromosomico producido por las radiaciones en celulas de
medula espinal. Se ha obsevado que la curcumina, en presencia de luz, tiene actividad frente a
las celulas basofilas de leucemia (Dalh et al., 1994). Asimismo, Oda (1995) demostro el efecto
inhibitorio de la curcumina en la mutagenesis inducida por radiaciones UV.
Ademas, la curcumina puede proteger el sistema de la glioxilasa, contribuyendo, este mecanismo,
a su actividad radioprotectora. Choudhary et al. (1999) han demostrado que un pretratamiento oral con curcumina, en ratas, durante 2 semanas, antes de irradiarlas con distintas dosis de radiaciones gamma, restaura la actividad especifica del sistema glioxilasa alcanzando valores cercanos a los normales.
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